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进军siRNA领域,舶望有备而来|DJS
毛冬蕾·1月以前
江湖

• 核心团队来自于Arrowhead、默沙东等国际上知名制药的企业。舶望的成立时间虽然不长,但是团队多年来已经积累了大量的全流程的siRNA药物全流程开发经验。

• 除了一些成药确定性强且市场巨大的fast follow项目,也布局了多条first in global全球首创的siRNA管线。

• 舶望自主发展建立了自己的小核酸修饰和递送平台。

• 或将采用license out 部分管线和合作开发的做法,以差异化的管线和完整的专利布局,在未来也会为公司带来持续的资金方面的造血能力。 


日前,国内一家去年刚创立的小核酸干扰(siRNA,Small interfering RNA)药物研发公司舶望制药,获得了超4亿元人民币的A轮融资。


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舶望制药完成超4亿元A轮融资,加速推进siRNA药物开发


从全球看,siRNA药物发展迅猛,但其也存在递送载体要求高、化学修饰难、序列设计复杂等特点。因此,国际上专注于siRNA药物的优秀生物技术公司寥若晨星。


全球研发几度起落


siRNA是一种具有双链RNA的寡核酸,含有19~21个碱基对。在生物体中,siRNA介导的RNA干扰所引起的基因沉默,是一种重要的基因表达调控方式,其可特异性引发靶mRNA降解,抑制基因表达。


斯坦福大学的Andrew Fire教授是最早证明双链RNA可以触发更高效的基因沉默。1998年,他将反义 RNA 和正义RNA混合注入秀丽隐杆线虫体内(C.elegans),观察到强烈的抑制基因表达。他和另一位马萨诸塞大学的Craig Mello教授也因发现siRNA机制,在2006年获得了诺贝尔生理学或医学奖。


此后到2011年,全球掀起了一股siRNA研发浪潮。


与化学药或抗体相比,siRNA的首要优点是它的平台特性。只需重新排列四种核苷酸A、G、C、T(U)的顺序,就可以快速开发出成新的药物,同时其筛选和开发耗时远小于化药和抗体药。


另外,和通常药物靶向下游的蛋白质不同,siRNA靶向的是上游的mRNA。所以它能够靶向很多小分子和单抗无法成药的靶点,比如AAT、 APOC3、 DMPK、 HTT以及几十种三核苷酸重复疾病(trinucleotide repeat disorders)的靶点。


舶望医药创始团队告诉研发客,很多疾病的机制和药物靶点都已经研究清楚,但一直没有合适的技术来开发疾病治疗药物,有了siRNA技术以后,很多问题都可以迎刃而解。


然而siRNA药物的开发并不一帆风顺。早期,siRNA存在很多问题:如难以穿过细胞膜,易被核酸酶降解、易被肝肾清除等。这导致了众多制药公司如罗氏、默沙东、诺华、辉瑞等相继退出该领域。


但热潮退去,全球仍有Alnylam、Arrowhead及 Dicerna这3家公司siRNA药物在研发上不懈坚持(具体公司管线见下图)。它们经历了二十年的沉淀,拥有深厚的技术积累,并走在了这一领域的最前沿。



这里不得不提Alnylam公司,它成功解决了siRNA药物的递送难题。其研发的升级版GalNAc共轭连接技术,实现了肝细胞靶向作用。该技术通过在siRNA上链接三价的GalNAc分子,让药物能与肝细胞上高度表达的糖蛋白受体(ASGPR)特异性结合。


科学家针对核酸单体的化学修饰和递送技术取得的突破进展令该领域得到飞跃发展。如今,siRNA在肝外如中枢神经、眼科、肌肉、肺部等其他器官的递送也取得了很大进步,靶向这些器官的产品也陆续进入临床试验阶段。


终于,2018年10月,Alnylam公司研发的全球第一款siRNA药物Patisiran获FDA批准上市。这之后,众多资本和大型制药公司纷纷回归该领域,诺华以97亿美元收购了The Medicines Company,获得靶向PCSK9可用于治疗胆固醇升高的siRNA药物Inclisiran的市场权益。这也将siRNA再次推向更广泛疾病领域的治疗应用。


布局多条全球首创siRNA管线


鉴于广阔的应用前景,国内公司也开始加入siRNA药物的研发。舶望制药成立于2021年,虽然很年轻,然而公司在成立之初,就立下了远大目标。


舶望的核心团队来自于Arrowhead、默沙东等国际知名制药企业,团队成员此前积累了大量的siRNA药物全流程开发经验。因此,舶望在药物设计、肝外递送、化学修饰等方面具备一定的优势。


公司刚成立一年,已有多条管线处于IND enabling阶段, 这些项目预计今年下半年会陆续进入临床研究阶段,目前研发进度处于国内领先。



创始人团队表示,公司的管线布局充分考虑了公司的技术优势和最新的技术突破,最终的目的是能为未被满足的临床需求提供更好的标准疗法。 


当年Alnylam和Arrowhead公司利用GalNAc递送技术突破快速开发了很多有价值的管线,都是利用新技术解决了未被满足的临床需求。


siRNA药物给药频率低,而给药频率也是一个未被满足的临床需求。siRNA药物半年一针的优势,在PCSK9这个靶点上体现得淋漓尽致。针对PCSK9这一靶点的抗体药已在2015年获批,研发界普遍认为,没有必要再开发新药。但数年后,诺华仍愿意花97亿美元的大价钱收购Inclisiran,正是因为单抗需要两到四周注射一次,病人难以承受。而siRNA 药物一次给药能持续6个月,大大提高了给药便利性,改善患者的用药体验。


基于这些思考,舶望公司布局了很多差异化管线。舶望目前的管线布局中,既有肝脏的管线,也有肝外的管线。适应症范围广泛,包括罕见病、心血管、代谢、乙肝、中枢神经药物等。 除了一些成药确定性强且市场巨大的fast follow项目,公司也布局了多条全球首创的siRNA管线,如一些罕见病药物。


另外,基于对技术的洞察,舶望自主建立了小核酸修饰和递送平台。舶望表示,其自主研发的GalNAc递送平台比其他公司有更好的递送效率;与Alnylam技术平台进行头对头比较发现,舶望的技术平台产生的药物有望在更低的剂量下达到更好的药效。


如舶望提到,在动物实验猴子药效实验头对头对比中,舶望的药物在比Alnylam更低剂量的情况下(如,2mpk vs 3mpk),取得了更好的敲低效率,同时药效作用更持久。


以给药后第100天的敲低程度来比较,舶望的药物敲低效率为79%,而Alnylam只有50%;以敲低程度高于75%的时间来比较,舶望产品敲低程度高于75%的时间能维持100天以上,而Alnylam只能维持65天。根据和国内专家交流得到的反馈,药效持久在这个领域将具有很强的竞争优势。


舶望希望把每一个产品都做到行业最佳。以公司布局的乙肝管线为例,舶望提到,在与Alnylam等布局乙肝管线的siRNA公司的产品的头对头比较中,舶望的乙肝siRNA药物在降低HBV DNA、HBsAg、HBeAg的数据上好于其他竞品。


舶望的产品单次给药可以降低HBsAg水平3个log(HBsAg水平降低99.9%),HBV DNA可以降低4个log(HBV DNA水平降低99.99%),且在最低点的抑制效果可以持续13周以上。而其他竞品的siRNA在最低点的抑制效果约维持一到两周。并且,在给药后的第13周,小鼠体内出现了抗乙肝表面抗原的抗体,更进一步证明了该管线药物在抑制乙肝病毒方面的强大能力。通过和领域内临床医生沟通,舶望相信这款产品有望在未来给乙肝患者带来更高比例的功能性治愈。 


舶望尤为重视在专利方面的布局,成立一年以来已经布局了各类递送技术、平台技术和靶点序列的专利。国际化的专利布局,为将来药物出海奠定坚实基础。比如说,与大多国内的siRNA公司不同,公司在靶点的序列设计上尤为重视规避其他专利的序列,这将为产品进入国际市场和未来的商务合作奠定基础。


关于商务合作,舶望的团队表示,平台公司的一大亮点在于它在资金方面的自我“造血”能力。从Alnylam和Arrowhead公司的发展历程来看,通过license out 部分管线和合作开发,使得这两家公司在多年的发展过程中融资需求很少。而舶望或将借鉴这一做法,以差异化的管线和完整的专利布局,在未来也会为公司带来持续的资金方面的造血能力。


舶望制药的英文名来源为Argo,是古希腊神话中一艘船舶的名字,船舶上的英雄称为Argonaut,他们克服困难取得金羊毛(金羊毛是权力的象征)。另外一层含义,Argonaute是RNAi机理中最重要的蛋白质,siRNA通过 Argonaute2来降解mRNA,因此,“舶望”意寓为孜孜不倦的追求和拼搏精神,最终,通过Argonaut到达胜利的彼岸,救助患者,给患者带去希望。


舶望的天使轮投资人杏泽资本的创始合伙人强静认为,siRNA药物在靶点研究基础、临床开发速度和大规模生产等方面具有优势,该领域被认为是中国制药有可能形成优势的突破口,在未来十年很有可能后来居上,超过如日中天的抗体药。  

文章关键字: 舶望 siRNA领域
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