中国は「患者を中心とする」新薬臨床開発の時代を開く

編集長コメント (2023年1月16日発行、第40号に寄せて)

「患者中心の臨床開発」と聞くと、最初にDCT(Decentralized Clinical Trials) とPPI(Patient and Public Involvement) を思い浮かべる。

中国におけるDCTとPPIのうち、DCTの現状については、医薬研発達人第34号(2022/10/24発行)「DIA AsiaとDIA日本年会を通じて得られた中国に関する知見」に記述したので、ご参照いただきたい。

なお、日本におけるDCTガイドラインは、本年3月末以前に、まとめてあるいは段階的に発出されると見込まれるが、GCPの改定を伴わないため、現行GCP省令の範囲内での解釈や運用となる。個人的には、サテライト医療機関の取り扱い(主医療機関との委受託契約だけで済むのか、それとも委託される内容によってあらたな治験契約締結にて別途治験実施医療機関となる必要があるのか等)がどのように記載されるか、に最も注目している。

いずれにしろ、DCTに関しては、中国においても、今年中に大きな進捗がありそうなので、今年の後半あたりに再び本稿で取り上げたい。

さて、今号の医薬研発達人では、2022年12月8-11日に蘇州とオンラインで開催された第14回DIA中国年会の中から、PPI(Patient and Public Involvement)に関するセッションを取り上げる。

日本においてPPIの議論が高まってきたのは、2015年頃からだったように思うが、その後、2019年4月にAMEDの患者・市民参画(PPI)ガイドブックが公開され、2019年11月に第1回JCOG患者・市民セミナーが開催され、2020年8月に第1回DIAペイシェント・エンゲージメントWebinarが開催されるなど、活動が具体化してきた。

さらには、2012年に設立されたTransCelerateの活動にも後押しされて、米欧のみならず日本においても、近年、oncologyや希少疾患などを中心に、Patient Advisory Boardを設置するなど、プロトコルデザインやICFに患者さんの意見を反映させてきているし、加えて、将来の治験改善に向けた治験参加中の患者さんへのアンケート(開始時・治験中・終了時)も徐々に導入されている。

一方、中国においても、PPIの議論は近年急速に高まってきている。

例えば、DIA中国年会に患者・患者団体代表のスピーカーが招かれるのも、米欧製薬企業を中心に外国でのPPI活動を中国にも取り入れようといった動きも、コロナ禍前(2019年以前)から存在していた。

ただ、中国ローカル企業の反応は、かつては鈍かったように思う。

そんな保守的な空気が一変したのは、2021年7月2日であったと理解している。

2021年7月2日に中国のCenter for Drug Evaluation, CDEが発表した「臨床的価値に基づく抗悪性腫瘍薬の臨床開発ガイドライン(案)」(その後、最終版が2021年11月19日に2021年第46号としてCDEから発出された)には、「抗がん剤のPhase 3試験の対照群は、標準治療（Standard of Care, SoC）を用いるべき」、「最善の支持療法（Best Supportive Care，BSC）がある場合には、対照群としてプラセボ(単独)ではなく、BSCを選択すべき」と明記された。なぜCDEが今更、このようなことを声を大にして訴えたかというと、実情はそうなっていなかったからである。(医薬研発達人第10号(2021/11/8発行)「CDEが抗悪性腫瘍薬の臨床開発ガイドライン(案)を発出」参照)

すなわち、今日の中国では、DCTのみならず、PPIに関しても、非常に機運が高まっている。

今号の本文中に記載されているように、2022年12月の第14回DIA中国年会のPPIセッションにおいて、「患者中心の臨床開発」を否定する意見は、ひとつも無く、参加した産・官・学/治験実施医療機関・患者の全てのスピーカーから肯定的な意見が述べられた。

今後、「患者中心の臨床開発」が、中国においても、より一層進展することを期待したい。

高野　哲臣（Labcorp Development Japan）

文｜毛冬蕾（Mao,Donglei）

湖北省出身の30代前半の男性である高(Gao)さんは、多発性硬化症患者で、両目の失明、消化器系障害、更には胸部から下の麻痺を経験した。しかし彼は落胆せず、2014年には病友と共同で多発性硬化症と視神経脊髄炎患者会を設立し、病友同士と一緒に病魔に打ち勝った。

「政府と業界は、臨床研究における患者の声をますます重視し、患者はもはや試験に単に受動的に参加してはいない」と高さんは記者に語った。昨年、CDEが出した「患者を中心とする」ガイドラインをとても気に入っている。

「患者を中心とする」新薬臨床開発は米国FDA、日本PMDAなどで多く議論されているが、中国では、この理念が規制当局、学界、業界で話題になったのはここ2年間のことである。

「患者を中心とする」は、新薬臨床研究が患者を製品の受動的使用者から能動的参加者へ転換することを強調し、新薬の臨床開発を促進する上で患者が果たす積極的な役割を認め、最終的に患者のニーズを満たすための臨床開発の成功率を最高に高める。

国家医薬品監督管理局医薬品審査センター(CDE)が2021年11月19日に発行した「臨床的価値を指向する抗腫瘍薬臨床研究・開発ガイドライン」(2021年第46号)では、新薬の研究開発は製品の臨床的価値に注意を払う必要があると言及されていた。当時、当該ガイドラインは腫瘍分野における同じ標的を有する新薬の研究開発の集中への対応であると業界に理解されていた。そのため、このガイドラインは「患者を中心とする」新薬臨床開発理念の実装へのプロローグのようなものであった。2022年にはより多くのガイドラインと意見募集用ガイドライン案の発行により、「患者を中心とする」医薬品臨床開発理念はさらに細分化された。(各ガイドラインの詳細と内容については下の表を参照)。

CDEが発行した患者を中心とする医薬品開発技術ガイドラインおよびガイドライン案

『医薬研発達人』が、CDEウェブサイトより抜粋

2022年12月8日、中国DIA年次総会のICHデーにおいて、CDEの副主任である楊志敏（Yang,Zhimin）氏は、「すべては患者のため」はCDEが上述したガイドラインを策定した当初の意図であると説明した。「患者を中心とする」試みは、新薬臨床開発のいくつかの側面に現れる：まず、新薬臨床開発中には、被験者の安全性、データの信頼性及び完全性を確保するために講じられた措置が講じられる；第二に、試験のデザイン、試験の実現可能性、試験の手順及び管理などを含む新薬臨床開発のプロセスに関して、患者が意見を提供する；第三に、Precision Medicine、デジタル化ツールの適用を含む患者教育とサポートが提供される；第四に、ベネフィット・リスク評価に必要な情報の提供、申請者と規制当局との会議への協力など、規制当局による審査において患者の意見が考慮される。

治験担当医師からの洞察

上述したDIAセッションにおいて、上海交通大学付属胸科病院腫瘍科主任である陸舜(Lu,Shun)教授は、対照群が最善の治療手段を用いているかどうかなど、試験デザインには患者中心の考え方を反映させなければならないと述べた。彼は、臨床試験を計画する研究者に課せられた多くの課題について議論した。例えば、患者を中心とする臨床試験が従来の臨床試験よりも優れたデータ及びサンプルの完全性を収集できるかどうかを検証するには、さらに研究が必要である。同時に、患者のプライバシー、データ保護も非常に重要である。

北京大学第三病院の臨床試験実施医療施設主任、循環器内科主任医師である李海燕(Li,Haiyan)教授は、患者の臨床試験への参加体験を改善し、患者の参加権を強化し、患者に臨床試験を十分に理解させ、試験期間中に被験者に包括的な医療アドバイスを与えるべきだと考えている。「患者は皆、自分が尊重され、社会的価値を認められ、医学研究に貢献できることを望んでいる。医者として、心の中に愛を持たなければならない。」と李海燕教授は言った。

上海市精神衛生センター薬物臨床試験実施医療機関弁公室、主任医師である沈一峰(Shen,Yifeng)教授は、臨床試験の患者は患者だけでなく、患者の家族も、患者の実際のニーズを深く理解することで、より良い試験デザインを促進することができると考えている。彼は、同病院で行われているアルコール依存症治療の臨床研究について紹介した。調査によると、人がアルコール依存症になると、家族に多大な迷惑をかけ、患者を治したいという家族のニーズがより強くなることがわかった。そのため、本プロジェクトでは、離脱成功のみをエンドポイントとして設定するのではなく、離脱依存の維持効果も合わせて設定した。試験デザインでは、患者の家族も参加者として含まれていた。「治験担当医師は、目標のニーズを理解し、最適な解決策を提供するには、さらなる調査が必要である。」と沈一峰教授は言った。

記者とのインタビューで、復旦大学付属華山病院神経内科主任医師である趙重波(Zhao,Chongbo)教授は、「患者を中心とする」ことが医師の最も基本的な職責だと考えている。医師と患者の関係のあり方は「RELIEF」に要約でき、R-respectは尊重を表し、E-educationは患者への教育、L-leadingは患者を導くことを表す。趙教授は、同病院はすで試験実施プロセスのあらゆる面から患者のケアを経験してきたと語った。例えば、多くの患者が空腹時に採血して試験を行う必要がある場合、医療スタッフは、試験後に早く食べられるように朝食を購入してあげている。

復旦大学付属腫瘍病院第I相臨床研究病棟行政主任である張剣(Zhang,jian)教授は、記者に対し、治験担当医師は患者の生存時間、客観的指標の改善だけでなく、患者の身体・精神的状態や生活の質（QOL）にも注意を払う必要があると述べた。最後に、臨床アウトカム評価（clinical outcome assessment、COA）の有効性評価方法に基づいて、臨床試験で患者体験データを収集する。COAは、患者報告アウトカム（PRO）などを含む、患者自覚症状とQOLを評価するための重要な評価ツールである。将来、症状に基づくエンドポイントPROは、審査及び臨床研究においてますます重要になるだろう。

しかし、規制当局の要求を満たすために、治験担当医師は研究における高い専門性と科学性を維持しなければならないと彼は考えている。患者と治験担当医師の意見が一致しない場合、医療専門家や規制当局の意見を尊重しながら、患者の主張を適宜考慮に入れることで、科学と倫理のバランスを取ることに役立つかもしれない。

患者及び患者団体からの体験

CDEのシリーズガイドラインでは、患者団体との協力を強化することを強調している。中国の患者団体の数が日々増加していることがわかった。2021年3月に発表された「中国希少疾患総合報告書（2021）」のデータによると、中国には130の希少疾患患者団体が存在するが、その位置付けは明らかにされていない。

冒頭に述べた高さんは、多忙な治験担当医師が、患者との長い接触の中では試験について患者へ注意深く説明する時間があまりないことに気づいた。

「一部の患者は、用いられている薬が何か、第何相の研究なのか、どんな効果が期待され、どんなリスクがあるか何も理解していない。薬が無料であり、毎回数百元の交通費を受け取ることだけを知っている。」と高さんは落胆気味に言った。「患者は臨床試験に対する認識度が低く、臨床試験の全過程に参加して治験担当医師に専門的な提言をしたいと思うのは、任重くして道遠し。患者会の発起人として、患者のプロ意識を高め、CDEの技術指針の実施を補完することが自分の責任であると感じているのです。」

高氏と同様に、広州市紅綿腫瘍及び希少疾患公益基金会副理事長である顧洪飛（Gu，Hongfei）もリンパ腫患者であり、中国で唯一のリンパ腫患者のオンライン患者コミュニティである「リンパ腫の家」を設立した。彼は、「B型肝炎患者がCAR-T臨床試験に参加する機会が少ないなど、一部の新技術の臨床試験の組み入れ条件は非常に厳しい。副作用については、治験担当医師は患者と積極的にコミュニケーションをとり、患者に対してより注意深く気を配る必要がある。臨床試験における患者への経費清算や賠償金の支払処理は依然として大変時間が掛かっている」と指摘した。

「これらの詳細を改善できれば、患者を中心とする臨床試験をよりよく体現することができる。」と洪飛氏は言った。自身の専門性レベルを向上させるために、患者は病気、薬物、臨床試験法規などの知識などを学び、自分の感じたことや考えをより科学的かつ専門的に表現する必要があると洪飛氏は述べた。

蔻徳希少疾患センター（CORD）の黄如方（Kevin,Huang）主任の昨年最も印象に残ったことは、規制当局から製薬業界に至るまで「患者を中心とする」という理念を科学研究、臨床試験に徐々に取り入れるようになったため、患者の感覚と意見がこれまで以上に重視されていることだった。これらの理念がすべての企業、研究センター及びすべての従事者に浸透することを期待している。また、患者と患者団体は、治験担当医師と十分に協力し、患者の積極的な役割を果たす準備ができていることが期待される。

申請者からの具体的な慣行

イーライリリー・アンド・カンパニー中国の臨床運営執行総監である王蔓蓉(Wang,Manrong)氏は、患者の負担軽減を図るために、会社が約1年を費やして旅費やその他の経費の支払いの仕組みを事前に設定したことを説明した。

ロシュ中国の臨床運営責任者である王皓(Wang,hao)氏は、ロシュの臨床試験の80%以上が中国で実施されており、中国の治験担当医師、患者、患者団体とRoche本国の臨床研究担当者の協力が非常に重要であると紹介した。例えば、ある経口治療薬の臨床試験では、本国から担当者が何度も中国を訪れ、治験担当医師や患者と交流し、最終的に患者団体の協力で研究を行うのに最適な2つの施設を同定するに至った。

君実生物グローバル研究開発総裁である鄒建軍(Zou,jianjun)博士は、「患者を中心とする」理念に基づく臨床試験では、研究施設以外で収集されたデータも多く、これらのデータが真実で、完全で、標準化されているかどうかは、より多くの研究によって検証する必要がある、と述べた。

基石薬業のCEOである楊建新(Jason,Yang)博士は、一部の試験デザインとプロセスでは、バイアスを減らし、プロトコルの要求に厳密に従う必要があるため、実際の臨床現場において、患者に負担をかける場合があると述べた。彼は、臨床試験をデザインする過程で、研究の科学的標準化を確実にしながら、患者の利益を考慮に入れるべきであると提案した。楊建新博士はまた、患者教育を依然として強化する必要があり、中国ではこの分野で大きな進歩を遂げており、その結果、患者が自分が実験のためのモルモットのように扱われるとは思わなくなったと考えている。

Tigermedの薬事担当副社長である常建青(Maggie,Chang)氏は、患者が自由意思で議論に参加するという原則に基づくべきである、と考えている。彼女の考え方は以下のようなものである。患者は、申請者が組織した医薬品臨床開発プロジェクトの議論に参加したことを理由に、申請者が自分の意見を採用することを要求してはならない。一方、申請者は、患者が医薬品臨床開発の議論に参加したことを理由に、医薬品の臨床試験への参加を要求することもできない。

終わりに

CDEの副主任である楊志敏氏はDIA中国のプレゼンテーションで、最後に新たな展望を提示した：長い間、患者は募集に応じて集まり、自らのデータを提供して試験を完了させるために臨床試験に参加してきた。この考え方は転換する必要がある。第一に、患者の臨床試験への参加が患者自身と社会への貢献であることを理解し、よりよい臨床試験の協力者となる必要がある。第二に、臨床試験を行おうとするものは、患者のニーズを理解し、患者体験を向上させるように努める必要がある。患者は、誰かが助けてくれていることを知ることで、より積極的に臨床試験に参加してくるものである。第三は、試験を計画するものと患者とのWin-Winの協力体制を作ることである。規制当局、医療機関及び企業は積極的に患者のニーズを全面的に理解し、積極的に患者の声に耳を傾ける必要がある。

上記のインタビューを通じ、私たち一人ひとりが少しでも困難の中の光となり、皆が力を合わせて努力することにより、必ずや「患者を中心とする」新薬臨床開発への道を明らかにし、促進することが出来るようになることを願っている。

謝辞：本文の作成にあたり、中国DIAオフィスにご指導、ご協力を頂きまして、感謝しております。本文の作成にあたり、中国DIAオフィスにご指導、ご協力を頂きまして、感謝しております。日本語訳と編集、レビューをいただいた北京恒創精成医薬科技株式会社社長 郁亮（Yu,Liang) 氏、医薬品開発コンサルタント植村昭夫博士、医薬研発達人編集長高野哲臣氏に深く感謝申し上げます。