文｜毛 冬蕾（Mao, Donglei）

米国FDAは、1990年代には既に、画期的な有効性を持つ新薬を単群試験(Single-arm Trial)に基づく条件付きで承認していた。FDAの統計によると、抗悪性腫瘍薬において、2002年1月1日から2021年12月31日までに承認された563の新適応症のうち、176が単群試験に基づくものである。

CDEは単群試験を正しく実行できるように導く

中国においても、単群試験を抗悪性腫瘍薬の承認申請に適用することは新しいことではない。中国国産の西达本胺(Chidamide)や PD-1抗体などの創新薬に対する最初のNDAは、単群試験にて中国で承認された。

2020年12月3日、CDEは「単群試験で承認申請を行う抗悪性腫瘍薬のPre-NDA相談(臨床パート)に関する技術ガイドライン」（2020年第46号）ならびに「単群試験で承認申請を行う抗悪性腫瘍薬のPivotal study開始前相談(臨床パート)に関する技術ガイドライン」（2020年第47号）を発表し、CDE相談の重要性を述べつつ、対照群を設けずに治験を行うことで新しい抗悪性腫瘍薬を早期上市できるよう奨励を行った。（医薬研発達人第10号(2021/11/8発行)「CDEが抗悪性腫瘍薬の臨床開発ガイドライン(案)を発出」参照）これら単群試験によって承認される新薬は、予後不良で生存期間が短く、有効な治療薬がない進行性の悪性腫瘍患者を対象としており、通常、大規模な無作為化比較試験(Randomized controlled trial, RCT)を行うことが困難である。これらの開発において、単群試験は第II相試験として行うことに適している。

単群試験が組み入れ必要患者数を減らし、新薬の上市を早めることは間違いない。単群試験を用いて抗悪性腫瘍薬の市場に参入しようと考える企業は益々増えているが、多くの企業が単群試験を用いることが抗悪性腫瘍薬承認への近道であると誤解している。言うまでもないが、単群が適する場合とそうでない場合があり、それらは明確に区別されなければならない。

このような状況を鑑み、2023年3月14日、CDEは「抗悪性腫瘍薬の承認申請をサポートするための単群臨床試験の適用性に関する技術ガイドライン(2023年第13号)」(以下、「今回の技術ガイドライン」と略す)を発行し、業界が単群試験を正しく理解するよう、科学的に導くことを図った。

単群試験の不確実性について

“単群試験は簡便で実施しやすく、試験期間が短く低コストであり、薬効のエビデンスを迅速に得ることができる。しかし、試験結果には一定の不確実性がある”    CDEは今回の技術ガイドラインで、単群試験にて承認取得しようとする際の抗悪性腫瘍薬のリスク評価について、申請者が、単群試験には有効性、安全性、および不確実な結果が含まれる可能性があることを総合的に評価する必要があると指摘している。つまり、単群試験の適用条件を科学的に確立し、患者に有益であることを確保した上で単群試験を実施すべきであると。

南京医科大学生物統計学の陳峰（Chen, Feng）教授もこの点について同様の意見を持っている。彼は、「大規模な無作為化比較試験 (Randomized controlled trial, RCT)と比べ、単群試験の実施が比較的容易であり、薬物の有効性が比較的高く且つ確実である場合、条件付き承認を得ることが望ましく、そのようなケースでの単群試験の利点は明らかである」と述べた。「しかし、単群試験は並行対照群を設けず、既存の最良治療薬のレトロスペクティブデータなどの外部対照を使用するため、単群試験ではバイアスがかかりやすいことも明らかである。米国FDAの経験によると、単群試験に基づいて条件付きで承認された新薬の半分は、最終的に通常承認されなかった」と彼は述べた。

多くの企業は、単群試験による承認サポートは、CDEの患者中心のアプローチの表れであると考えている。但し、認められているゴールドスタンダードであるRCTの結果と比較すると、単群試験の結果には一定の不確実性がある。今回の技術ガイドラインによると、その不確実性には、母集団のベースラインの違い、被験者の人為的な選択における偏り、有効性評価の対象と方法の違い、ORR（Objective response rate, 客観的奏効率）とOS(Overall survival, 全生存期間)の間の相関関係における不確実性、および臨床試験における他の要素からの干渉によって生じる不確実性が含まれている。

通常、単群試験ではORRが代替エンドポイントとして使用され、OS はほとんど使用されない。一部の悪性腫瘍において、ORR の改善が必ずしも生存利益に直接関係するわけではなく、OS は有効性と安全性を重ね合わせた結果であり、高いORRが高い生存利益を表すかどうかは不確実であることが今回の技術ガイドラインで指摘されている。そのため、単群試験では患者の最終的な利益を実証することは困難である。

復旦大学附属腫瘍医院の腫瘍内科主任医師、第I相臨床研究病棟の管理責任者である張剣（Zhang, Jian）教授（医薬研発達人第28号(2022/8/1発行)「張剣教授：中国の若手研究者により多くの成長の機会を！」参照）は、抗悪性腫瘍薬の臨床試験のエンドポイントを OSまたはPFS(Progression free survival, 無憎悪生存期間)とするか、CDEは薬物ごとに検討すべきであると考えている。先発医薬品企業のイノベーションを促進する際には、適切に緩めた基準を与えることが期待されるが、新薬が多くの既存品の類似薬にすぎない場合は、企業側に何が期待されているかを知らせるため、OSをエンドポイントとして選択することが望ましいと。

単群試験が適用となる6つのケース

上記の不確実性により、長期投薬を必要とする一部の慢性悪性腫瘍患者においては、単群試験の不確実なリスクの許容程度も異なる。従って、CDEは、単群試験による被験者へのリスクを最小限に抑えるために、その適用条件を今回の技術ガイドラインで厳しく定めている。

今回の技術ガイドラインでは、下表に示す6つのケースが単群試験に適用可能であると明記されている：

（上表の記載内容は、《医薬研究開発達人》によって翻訳・編集されたものである。）

CDEがこのように単群試験が適用可能な条件をリスト化し明確なガイダンスを提供することで、企業が単群試験をpivotal studyとして使用するかどうかを総括的に判断できるとともに、CDEと企業とのコミュニケーションを強化し、最終的に最も賢明な判断が下されることが望まれている、と記者は感じた。

まとめ

CDE のデータによると、2021 年 12 月 31 日までに、中国では 48 品目の医薬品が条件付きで販売承認され、そのうち抗悪性腫瘍薬が 75% を占めていた。単群試験にて条件付き承認を得た後、通常承認に転換できたものは5品目あり、暫定的な転換率は10.41%だった。

CDEの元審査員であり、博安生物（Boan Biotech）のCMOである周明（Zhou, Ming）博士は、CDEが発行した一連の単群試験関連ガイドラインでは、RCTが新薬の開発におけるベネフィット/リスク評価のゴールドスタンダードであること、単群試験には限界があること、および不確実性により企業が単群試験を実施するための閾値がさらに引き上げられたことが強調されていると考えている。

彼は次のようにまとめてくれた；「業界と規制当局はそれぞれの機能を果たす必要がある。企業は、バイオマーカー選択の根拠、有効性データ、有効期間、投与用量、総曝露量と安全性など、単群試験を実施する前に十分な研究開発データを入手する必要がある。そして、詳細かつ実行可能なPivotal trial protocolを作成しなければいけない。難治性疾患にかかわる新薬としては、顕著に優れた有効性がCDEに単群試験を受け入れさせるための鍵となると考えられるが、CDEは根拠ある基準に基づきその可否を判断しなければならない。」

謝 辞：本記事の中国語原稿を修正してくださった陳 峰教授、張 剣教授、周 明博士に深く感謝申し上げます。

日本語訳と編集、レビューをいただいた東方伊諾の董 方（Dong,Fang)様、石薬集団チーフメディカルオフィサー項 安波（Xiang,Anbo）博士、医薬品開発コンサルタント植村 昭夫博士、医薬研発達人編集長高野 哲臣氏に深く感謝申し上げます。

第16号：中国の新しい希少疾病用医薬品臨床開発ガイドライン