第15回DIA中国年会報告(第一弾) 中国バイオテク企業が日本へ進出するということ

編集長コメント (2023年7月3日発行、第51号に寄せて)

6/5(月)発行の前号第50号で予告したとおり、医薬研発達人編集部は、5名中3名が6/16(金)-19(月)に蘇州で開催された第15回DIA中国年会に現地にてin-person参加しました。

そこで、今号第51号と次号第52号では、DIA中国年会特集号として、第15回DIA中国年会報告を行います。

第一弾となる今号では、DIA China、中国医薬創新促進会 (China Pharmaceutical Innovation and Research Development Association, PhIRDA)、中日医薬及び新材料イノベーションセンター (China-Japan Medical and Material Technology Innovation Center, CJMMIC) と医薬研発達人の協働で企画・運営された今回のDIA中国年会で唯一となった日中合作セッション “Japan as the next destination for Chinese biotech/biopharma - Demystify its hurdles/barriers” (拨开云雾，扫除障碍 - 日本，中国生物药企出海下一站) について取り上げます。

以下、今号の本文には含まれていない情報をいくつか補足します。

●本セッションの全体像

●CJMMICのWeixin websiteに載った本セッションの紹介記事(中国語)

https://mp.weixin.qq.com/s/6DGx7MDKJW_1NJC7SOJ7yQ

●CJMMICのWeixin websiteに載った本セッション等の報告記事(中国語)

https://mp.weixin.qq.com/s/L6jssw8iWA1XjNRNQPqgRg

●DIA China websiteに載っている本セッション等の写真

https://www.pailixiang.com/m/album_ia3822731901.html?ag=g47712934

7/17(月)発行の次号第52号では、第二弾として、私を含む他のメンバーからの第15回DIA中国年会報告を掲載いたします。

⾼野哲⾂(Fortrea Japan)(Labcorp Development Japanの臨床開発部⾨は2023.5.1付でFortrea Japanに社名変更いたしました)

文｜毛冬蕾(Mao,Donglei)

2015年の中国薬事規制改革開始以来、中国のバイオ企業は急速にグローバル化の道を歩んでおり、革新的な医薬品を海外に提供する準備を進めつつある。彼らはすでに革新的医薬品の国際共同治験(Multi-Regional Clinical Trials, MRCTs)を実施する能力を構築しており、すでに米国などで承認を取得している企業もある。

中国のバイオベンチャーにとって次の海外進出先（国）はどこであろうか？　中国国外で臨床試験や医薬品開発を行うためのバイオベンチャーの戦略はどうあるべきか？　日本には米欧、中国に次ぐ医薬品市場があるが、中国のバイオベンチャーは日本に対してどのような戦略を持っているのか？　彼らが日本進出を考えるとき、どのような機会と課題があるのだろうか。

このような疑問に基づき、中国医薬創新促進会（PhIRDA）と医薬研発達人は、中国バイオ企業の海外進出の優先順位と戦略についてアンケートを実施した。アンケートはFortrea Japan兼医薬研発達人の高野哲臣氏が中心となって準備が進められ、PhIRDAの全面協力によりその加盟企業に対して行われ、25社が回答に参加した。参加した企業の中には、上海複星(Fosun Pharma)、恒瑞医薬(Hengrui Medicine)、百済神州(BeiGene)、基石薬業(Cstone)などの大手製薬企業やバイオテクノロジー企業が含まれていた。

アンケート結果に基づき、6月18日に蘇州で開催された第15回DIA中国年会では、「Japan as the next destination for Chinese Biotech/Biopharma - Demystify its hurdles/barriers”」と題したセッションが開催され、中国製薬企業の日本への海外進出戦略が活発に議論された。本号ではその様子を詳細にレポートする。

中国バイオテク企業の実態・戦略調査

PhIRDAのRegulatory Research副センター長の張志絹(Zhang，Zhijuan)氏の講演では、中国の製薬企業が実施したMRCT数は、2016年の66試験から2021年では165試験へと大幅に増加し、MRCT参加国も25カ国から50カ国へと拡大していることが示された。 (図1参照）

図1：中国の製薬企業によるMRCT数および参加国数は年々増加している

出典：張志絹氏,DIA中国年会2023発表スライド

しかし、世界地図の中でアメリカ、欧州、オーストラリア、日本、韓国、そしてASEAN諸国と活動範囲を広げていく中で、中国企業はどのように海外進出国を選び、どのような戦略的優先順位を持つべきなのだろうか。

今回行ったアンケートの結果によると、中国の製薬企業は、日本での臨床試験に対する優先度が米国、EU、オーストラリアに次いで第4位、また上市に関する優先度は米国、EUについで第３位であった。 (図2参照）

図2：中国の製薬企業が臨床試験やNDA/上市を行う際の国・地域別優先順位

出典：張志絹氏, DIA中国年会2023発表スライド

植村昭夫博士, AU Consulting

AU Consulting、DIAジャパン元代表理事の植村昭夫博士は、今回の結果は現実的でポジティブなものだと考えている。オーストラリアは近年、中国に対して臨床試験を誘致する活動を行っているためその影響が表れているが、総じて日本への進出意欲は大きな製薬企業・小さなバイオテク企業共に決して低くない。この順位は、徐々に日本への理解が深まるにつれて変わるかもしれない。

張志絹氏によると、日本での治験実施に関しての中国企業の主な意見は、日本のPMDAは良い審査制度、良い規制（特にイノベーションを奨励する制度）、質の高い治験実施体制を持っているということである。しかし、中国企業が日本のCROや臨床施設に精通していないこと、言語の壁、治験コストが高いこと、初期臨床試験に日本人を含める必要があること、患者登録のスピードなど、一定の課題もある。

日本での承認取得・上市に関するアンケート参加企業の主な意見としては、日本は世界第3位の医薬品市場であること、新薬に高い薬価が与えられること、健康保険制度が充実していること、承認制度が発達していること、承認プロセスが明確であることなどであった。しかし、課題としては、治験に関する規制やプロセスの詳細が厳しく様々な問題への対応に時間と労力を要すること、コスト高、メリットが小さく開発が容易ではないことなどが挙げられた。

日本への進出におけるメリット

百済神州(BeiGene)のSenior Vice President兼Chief Regulatory Officerの閻小軍(Yan, Wendy)氏は、日本への進出のメリットとデメリットについて語った。

閻小軍氏, BeiGene

“1つ目かつ最大のメリットは、日本には世界最大級の医薬品市場があり、65歳以上の高齢者人口が全人口の28％を占めていて老人病治療薬の需要が莫大であること、医薬品購買力が高く、健康保険制度が健全であることである。” と閻小軍氏は述べた。2021年のCredovoの記事『Drug Development Strategy in Japan』によると、日本の医薬品市場は2020年に136 billion USDに達していたと。

では、日本の患者向けに新薬を開発する場合、中国企業はどのような疾患領域に注力する必要があるのだろうか？前述した張志絹氏は、日本と中国でそれぞれ1位から8位までの開発中疾患のうち、非小細胞肺がん、乳がん、消化器がん/胃がん、非ホジキンリンパ腫、肝臓がん、急性骨髄性白血病、骨髄がんの7種で重なると指摘する。 “中国と日本の疾病スペクトルは類似しており、補完的である”と張志絹氏は語った。(図3参照）

図3：中国や日本等で開発中の主要疾患領域。日中両国の疾患スペクトラムは互いに補完し合っている。

出典：張志絹氏, DIA中国年会2023発表スライド

2つ目のメリットは優れた薬事規制である。1990年代より、日本はICHの発足3カ国/地域の1つとして、欧米諸国からのドラッグラグに対応し、イノベーションを奨励するための規制の整備を行って来た。閻小軍氏は、イノベーションを促進するためのPMDAの様々な薬事制度を要約した。これには、優先審査、希少疾病用医薬品の指定、条件付き早期承認、先駆け指定制度などが含まれ、特に新規作用機序、重篤な疾患の治療薬、卓越した有効性を有する医薬品が対象となることが説明された。 (図4参照）

図4：イノベーションを奨励する日本の各種制度

出典：閻小軍氏, DIA中国年会2023発表スライド

菊地優子氏, エーザイ

しかし、エーザイの菊地優子アジア開発薬事グループ長は、「先駆け/先駆的医薬品は、世界に先駆けて日本で最初に承認申請を行う必要があり(同時申請も可)、中国企業はこの点に注意する必要がある」と指摘した。

3つ目のメリットは、整備されたPMDAの治験相談制度だ。 “日本の相談分類は非常に詳細であり、また多くの種類の相談をカバーしている。”また、PMDAには事前相談制度があり、経験の浅い申請者に対し、入門的な事前相談を無料で行うことが出来る。 (図5参照）

図5：日本のPMDAにおける新薬の治験相談カテゴリー
出典：閻小軍氏, DIA中国年会2023発表スライド

高野哲臣氏, Fortrea Japan

高野哲臣氏は、日本のPMDA相談、臨床試験、承認申請、医薬品市場に関する規制や環境の現状について詳細なプレゼンテーションを行った。 Covid-19の流行以来初めての中国訪問となった彼の話は、現在では高速鉄道で上海から25分しか掛からない絶好の立地となった蘇州において、急成長する蘇州工業園区（Suzhou Industrial Park, SIP）と中国の革新的な医薬品産業を印象付けるものであった。

彼は計12の切り口から日本の現況に関する分析を行ったが、発表のポイントは、各スライド中の青背景白字箇所に英語で書かれている。誌面の関係もあるため、日本語版では内容の詳細報告は割愛する。(図6、7、8参照）

図6：日本におけるPMDA相談件数の経年変化

出典：高野哲臣, DIA中国年会2023発表スライド

図7：2010年から2022年までの日本の新薬承認数

出典：高野哲臣, DIA中国年会2023発表スライド

図8：日本におけるPMDAのNDA審査期間ならびに外国規制当局との比較（2012-2021年）
出典：高野哲臣, DIA中国年会2023発表スライド

日本への進出における課題

多くの中国企業から見れば、日本にはまだ多くの課題がある。まず、日本で上場を申請する場合、まずMAHの資格を得るための現地法人を作るか、MAHの事業資格を持つ日本国内の代理店を見つけて上場を申請しなければならないが、日本に人脈を持たない中国の製薬企業にとっては容易ではない。

しかし、このようなサービスを提供し、中国企業とのJVを設立することもできる専門CROは既に日本に数多く存在する（図9参照）。

図9：日本への開発における3つの主要課題

出典：閻小軍氏, DIA中国年会2023発表スライド

もう一つの課題は、治験における患者登録スピードが遅いことである。百済神州(BeiGene)のSenior Vice President兼グローバル研究開発責任者である汪来（Wang，Lai）博士は、「百済神州は常に日本を非常に重視しており、国際共同第III相臨床試験において、日本を治験実施国の一部として初めて取り入れる予定である」と今回のアンケートの中で述べている。しかし、日本での治験の高いコストと遅い患者登録が改善され、より多くのバイオ製薬企業が日本で臨床試験を実施する上での競争力が高まることを望んでいる。

同様に今回のアンケートにおいて、亜盛医薬(Ascentage pharma)のCMOである翟　一帆(Yifan Zhai)博士によれば、Ascentage pharma は臨床試験環境が非常に整っており、スピードとコストの面で改善がなされれば、将来的に日本に注力する予定であるという。

植村氏は、日本の国民は、一般に臨床試験を医学の進歩や新薬開発の重要な手段と考え、肯定的に考えていると言う。しかし、日本人は臨床試験に対してある種の不安や保守的な態度を抱いている部分もある。彼らはリスクや副作用を懸念し、健康被害を受けることを恐れる傾向がある。このことは、ほとんどの医療が健康保険でカバーされるため、治験参加費用が無料であるということが大きなインセンティブになりにくいという事実や、日本人らしい几帳面なプロセス管理志向と相まって、登録に時間がかかる原因を作っていると考えられる。

3つ目の課題は治験コストの高さである。張志絹氏によると、例えばがん治療薬の場合、日本の患者1人当たりの臨床試験コストは米国より28％高く、このコストの高さが多くの中国バイオ企業の意欲を削いでいるという。日本では治験のモニタリングを行うのに、直接医師を訪問することが通例であると言う。単価当たりの人件費も高く、治験コストにどうしてもそれが反映される。日本における臨床試験の高コストも、臨床試験にデジタル技術が活用され、DCTなどの利用が高まるにつれて、解決されていくだろう。(図10参照）

図10:世界平均、日本、米国のそれぞれにおける第Ⅲ相臨床試験の患者一人当たりの費用

出典：張志絹氏, DIA中国年会2023発表スライド

4つ目は日本に慣れている人材の不足である。中国には日本留学の経歴を持つ学者が一握りしかいない。欧米で学んだ中国人に比べればその数は極めて少ない。中国と日本の規制や日本語に堪能な人はさらに少なく、言葉が最大の障壁の一つとなっている。

一方、高野氏は、発表スライドの1枚で、治験における日本のperformanceについてまとめた。 2017年時点での日本が参加したMRCTsに関するPhRMA/EFPIA加盟25社を対象としたアンケート結果によれば、日本の治験は質の面では良好、スピードの面では中程度、コストの面では高額であった。しかし、2020年のCovid-19流行以降、日本におけるCRAsのモニタリング費用効率は改善しているだろうと彼は述べた。 (図11参照)

図11：治験における日本のperformance

出典：高野哲臣氏, DIA中国年会2023発表スライド

日中データの相互承認が今後の協力の方向性

張志絹氏によれば、日中間の臨床試験の相互承認は、コスト削減よりも重要である。 PMDAは主要な臨床試験において、日本人の被験者の割合が臨床試験全体のおよそ10～15％になることを求めている。

李　皛氏, 緑葉製薬

フロアーから発言した緑葉製薬(Luye Pharma)国際研究開発臨床薬理責任者李　皛(Li，Xiang)氏は、この規制が臨床試験の難易度とコストを押し上げているため、中国人集団から日本人集団へのデータの外挿方法を検討すべきであると提案した。

異なる母集団におけるPKの類似性や用量-効果関係の類似性は、海外の臨床データを外挿する際にPMDAが非常に懸念する問題である。Li氏は、中国の製薬企業はできるだけ早くPMDAとのコミュニケーションを開始し、例えば、第II相および第III相試験でPKサンプルを収集し、中国人の母集団に焦点を当てた中国と日本での国際共同臨床試験を計画することも考えられると述べた。

蘇嶺博士, 瀋陽亦弘商学院

PMDAはICH E5とICH E17の作成を主導し、中国企業が日本で臨床試験を実施するためのガイドラインを提供して来ている。本セッションの共同座長である瀋陽亦弘商学院研究員蘇　嶺(Su，Ling)博士は、相互承認が行われるとしても、それぞれの国ごとのデータを解析する必要があると考えている。中国と日本の医薬品開発には、民族的感受性や薬効における地域差など、他の地域よりも注目されやすい共通の問題があり、それらはすでにICH E5およびE17ガイドラインに記述されている。しかし、世界同時展開の実務においては、異なる疾患、薬剤、集団、治療慣行の特殊な状況に応じて、MRCTを計画、デザイン、実施する上で、ICHガイドラインの原則をどのように適用するかについて、より多くの議論と経験が必要であると考えられる。

高野氏によると、多くの医薬品において中国人と日本人の民族的要因が非常に近いことは明らかであるという。また、ICH E17には、「Pooled Regions」を活用する考え方が含まれている。高野氏は「レギュラトリーサイエンスの観点からも、日中両国が自国人臨床データの必要性について今一度整理を行う、例えば希少疾病用医薬品や小児用医薬品の臨床開発における日中協力は、理にかなっており、より期待されているだろう」と述べた。(図12参照）

図12:日中両国によるMRCTにおける協力の可能性

出典：高野哲臣, DIA中国年会2023発表スライド

張志絹氏はまた、日本と中国の両方を含むMRCTsの数は年々目覚ましく増えていることを示した（図13）

図13：中国企業による日中両国を含むMRCTの実施数は年々増加している

出典：張志絹氏, DIA中国年会2023発表スライド

日本への海外進出がもたらすもの

PhIRDAと医薬研発達人で今回実施したアンケートの協力者の一人である日本の九州大学を卒業した海和薬業(Haihe Biopharma)CEO董瑞平(Ruiping Dong)博士CEOは、PMDAの規制や日本の臨床試験環境を熟知しており、言葉や文化の壁もない。

「MET阻害剤Glumetinibは中国と日本で第II相臨床試験を終了し、近い将来日本でNDA申請を行う予定である。承認されれば、（ライセンスアウトではなく）中国企業自身が日本で販売する初めての製品となり、画期的な意義を持つ。」

董瑞平(Ruiping Dong)博士の目には、日本は海外進出を考える上で理想的な国だと映る。今回実施した中国製薬企業の海外戦略に関するアンケートで、彼は日本の重要性を米国の次に位置づけている。

また、閻小軍氏によると、傳奇生物（Legend Biotech）の生物学的製剤であるCAR-T製剤のciltacabtagene autoleucelが日本で承認され、日本で上場している滬亜生物医薬(Huyabio)へ微芯生物（Chipscreen）のシダベンジアミド（Chidamide）がライセンスされ、思路迪医薬（3D-Medicine）の世界初のPD-L1皮下注射剤であるEnvafolimabが日本で第II相臨床試験を実施中である。これらは、中国企業が日本に残した「足跡」の一部である。

梁非氏，CJMMIC

では、日本に行く戦術をどのように考えればいいのだろうか。CJMMICのディレクターであり、最近日中ビジネスのために設立されたEPS創建のCEOである梁非(Liang, Fei) 氏は言う。中国企業にとって重要な考慮点は3つある。市場、時間、コストだ。この3つの分野において、日本が一定の優位性を持っていることは明らかであり、中国企業がそれを試してみる価値はある。

中国企業が進出する方策としては、自前で現地法人を作る、ジョイントベンチャーを作る、ライセンスアウトなど、それぞれの段階でさまざまな選択肢が考えられる。戦術的、技術的な詳細については、今後も議論を重ねていく必要がある。

参加者は、今日の日中医薬協力は幾多の人たちの努力によって前進し続けていることで一致した。私たちが協調して問題を解決し、共同作業における障害を取り除く努力を続けていくことで、中国と日本は理想的で強力なパートナーとなるだろう。