中国のADC–10年の蓄積と3年の飛躍

編集長コメント (2023年7月31日発行、第53号に寄せて)

今号では、抗体薬物複合体(antibody-drug conjugate, ADC) を取り上げる。医薬研発達人でADCについて特集するのは、第35号(2022年11月7日発行)が初めてで、今回の第53号が2回目となる。

しかし、以下に挙げたとおり、第35号から第53号の間だけでも、第38号、第41号、第43号、第45号、第49号において、それぞれADCに関する記載が登場するなど、中国の医薬品開発において、ADCは現在hot topicのひとつである。

•第35号(2022年11月7日発行)「CDEが抗体薬物複合体(ADC)ガイドライン(案)を発出」

•第38号(2022年12月19日発行)「25^th CSCO 2022 -CDE Session報告」中の「抗腫瘍抗体薬物複合体(ADC)の臨床開発と審査に関する考慮事項」(CDE化薬臨床1部夏琳(Xia, Lin) Senior Reviewer)

•第41号(2023年1月30日発行)「2022年の中国の製薬企業の導出・導入状況の分析」中の科倫博泰(Kelun-Biotech)、石薬集団(Shiyao Jituan, CSPC Pharma)、礼新医薬(LaNova Medicines)、多禧生物(DAC Bio)からの各ADC導出など

•第43号(2023年2月27日発行)「中国の伝統的なジェネリック医薬品企業はどのようにして創新薬創出企業に生まれ変わったのか？」中の中国の製薬企業4社 [恒瑞医薬(Hengrui Yiyao)、石薬集団(Shiyao Jituan, CSPC Pharma)、科倫薬業(Kelun Yaoye)、斉魯製薬(Qilu Zhiyao)]

•第45号(2023年3月27日発行)「第一三共の中国での野望」

•第49号(2023年5月22日発行)「PhIRDA宋瑞霖執行会長ご講演聴講記」中の引用5

第35号(2022年11月7日発行)の編集長コメントや今号の本文中に記載したように、中国国産ADCの中国承認第1号は、わずか2年前の2021年6月に承認された荣昌生物医药 Rongchang Pharmaceuticals, RemeGenの「维迪西妥单抗 disitamab vedotin, RC48, 爱地希 Aidixi (HER2)」であり、まだまだ歴史が浅い。

しかし、本文中の表も示すとおり、中国企業からのADC導出は、2021年以降、大型契約が連発していて、

•荣昌生物医药(Rongchang Pharmaceuticals, RemeGen)→米国Seagen、

•科倫博泰(Kelun-Biotech)→MSD、

•多禧生物(DAC Bio)→Johnson & Johnson、

•石药集团(Shiyao Jituan, CSPC Pharma)→米国Elevation Oncology、

•石药集团(Shiyao Jituan, CSPC Pharma)→米国Corbus Pharmaceuticals、

•康诺亚生物医药(Keymed Biosciences)/乐普生物(Lepu Biopharma)→AstraZeneca

等々、Global Giant PharmasやADC開発の先駆者Seagen (2023年3月13日、Pfizerが買収を発表。2023年後半あるいは2024年初頃にPfizerによる買収完了か？) を含む米国企業らがlicenseeに名を連ねるなど、中国国産ADCの高いpotentialは既に世界から認められている。

また、このような中国国産ADCの急速な出海/グローバル化/導出を後押しするように、CDEの各種ADCガイドライン(臨床, 非臨床, CMC)も急ピッチで整備が進められている。

これまでにADCに関してCDEから発出された4件のガイドライン (最終版1件＋(案)についてのパブコメ3件)

発出年月日	タイトル
2022年7月6日	「抗体薬物複合体の非臨床研究に関する技術ガイドライン(案)」についてのパブコメ关于公开征求《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则(征求意见稿)》意见的通知
2022年9月15日	「抗腫瘍抗体薬物複合体の臨床開発に関する技術ガイドライン(案)」についてのパブコメ关于公开征求《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则(征求意见稿)》意见的通知
2023年4月7日	抗腫瘍抗体薬物複合体の臨床開発に関する技術ガイドライン (2023年第25号) [中日医薬情報ネットによる日本語訳] (通知のみ) 关于发布《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》的通告 (2023年第25号)
2023年6月21日	「抗体薬物複合体の薬学研究と評価に関する技術ガイドライン(案)」についてのパブコメ关于公开征求《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》意见的通知

(CDE websiteの掲載情報から筆者にて抽出ならびに翻訳)

なお、今号の中国語オリジナル記事「中国ADC厚积薄发十年，三年腾飞？」の発行日は、今年4月26日であったが、それ以降、本日7月31日までの約3カ月の間に、中国企業からのADC導出等に関する新たなニュースがいくつか見られたので、以下にて補足する。

•2023年5月8日発表、BB-1701、百力司康生物医药(杭州) Bliss Biopharmaceutical→エーザイ
(https://www.blissbiopharma.com/Details?_l=en&article_id=112)
(https://www.eisai.co.jp/news/2023/news202330.html)

•2023年7月7日発表、5 ADCs、后德医药 GeneQuantum Healthcare & 韓国Aimed Bio
(http://www.genequantum.com/#/detail/news?pid=20&type=9&id=451)
(https://www.aimedbio.com/media/media_01_view.php?no=14&s_keyword=&s_where=&start=0)

•2023年7月10日発表、for solid tumors、映恩生物 Duality Biologics→百济神州 BeiGene
(https://www.dualitybiologics.com/newsinfo/index/70.html)
(https://ir.beigene.com/news/beigene-and-dualitybio-announce-partnership-to-advance-differentiated-antibody-drug-conjugate-adc-therapy-for-solid/8420cc36-bac6-4716-85e6-92db7b665f9b/)

医薬研発達人第35号(2022年11月7日発行)の編集長コメントでも述べたが、中国国産創新薬のブームは、既にPD-1やCAR-TからADC/バイスペシフィック抗体にシフトしている。

しかし、以前と大きく異なるのは、これまでの歴史や経験や教訓などがフルに駆使されたことによって、中国国産ADC/バイスペシフィック抗体のpotentialや見込み成功確率が飛躍的に向上したことである。

米欧日のGlobal Giant Pharmasが中国企業からこぞって導入していることからも分かるように、その科学レベルは今や世界最先端で米欧日とconcurrentで競うところまで達しており、それがわずかここ3年で一気に花開いたことを物語っている。

⾼野哲⾂（Fortrea Japan）（Labcorp Development Japanの臨床開発部⾨は2023.5.1付でFortrea Japanに社名変更いたしました）

文｜施桜子（Shi，Yingzi）

去る4月14日から4月19日に開催された米国癌学会（American Association for Cancer Research, AACR）の2023年次総会では、20種類以上の中国のADC製品が登場した。2021年8月以来2023年4月までに、中国のバイオテクノロジー企業と外国企業の間で14件のADC製品又は技術プラットフォームのライセンス取引が行われている。そのうち3件は、契約一時金が1億ドルを超え、8件は取引総額が10億ドルを超えた。

データ出典：研発客(PharmaDJ)

このような勢いを見ると、中国のADC会社が元々強固な基盤を持っており、たまたま世界の新たなADC研究開発ブームに乗ったのではないかと思われがちである。しかし実際には、最近3年間で大きく飛躍する以前に、中国のADCは模倣から革新までの長い過程を経験してきた。

中国のADCはT-DM1のジェネリックからスタート

中国のADC研究開発は約10年前に始まった。当時、ロシュ社のトラスツズマブエムタンシン（Trastuzumab Emtansine、T-DM1）が2013年にFDAによって承認され、ADCの概念と、疾患治療及び医薬品市場におけるその価値を初めて証明した。この製品は現在でも世界のADC売上げランキングで第1位を占め、2022年の収益は22.88億ドルに達している。

当時、中国の製薬企業もADCに秘められたチャンスを見出していた。しかしながら、当時の中国の新薬研究開発能力には限界があり、T-DM1の特許期間も間もなく満了になるため、T-DM1のジェネリック製品でADC分野へ参入するのが業界にとって自然な成り行きとなり、中国の大手ジェネリック企業が次々とT-DM1のジェネリック製品を開発することとなった。

例えば、恒瑞医薬（Jiangsu Hengrui Medicine）は2010年にADC研究開発プラットフォームを設立し、2011年に最初のHER-2を標的としたADC SHR-A1201の開発を開始し、2013年に臨床試験の申請を行った。

また、斉魯製薬（Qilu Pharmaceutical）も2010年にT-DM1のジェネリックプロジェクトを立ち上げ、科倫薬業（KeLun Biotech）は2012年にADC製品の開発を開始した。2015年以前に設立されたいくつかのバイオテクノロジー企業もT-DM1のジェネリック開発に参加しており、これらの企業の多くはバイオ後続品の開発経験を持っている。

しかし、ジェネリックモデルを選んでADC研究開発に参入した中国企業のほとんどは、その後に失敗している。

恒瑞のSHR-A1201の開発は第１相臨床試験段階で中止され(2018年)、百奧泰（Bio-Thera Solutions）と東曜薬業（Tot Biopharm）もそれぞれBAT8001（2021年）とTAA013の開発の中止を発表した(2023年)。

宜聯生物（MediLink Therapeutics）の創始者である薛彤彤（Tony Xue）氏も、博士課程の卒業後にT-DM1のジェネリック医薬品の開発に参加した。彼によると、T-DM1は混合物であり、薬物抗体比 (DAR）はおおよその数値にすぎないため、そのジェネリック品を正確に定義ことは不可能であり、当時は参照すべきバイオ後続品研究ガイドラインもなかった。従って、開発されたジェネリック・革新製品の有効性と安全性には必然的に大きな不確実性があるはずだと彼は言う。

しかし、中国のADC研究開発企業はそれであきらめることはなく、ゼロからADC研究開発プラットフォームを構築し、独立したイノベーションに転じた。

恒瑞医薬グローバル研究開発総裁である張連山（Lianshan Zhang）博士はインタビューの中で、同社はT-DM1のバイオ後続品のプロジェクト策定及び開発過程で、ペイロード、抗体およびリンカーのADCの各構成要素の製造プロセスを習得し、ADC標的の選択、抗体及び毒性薬物のスクリーニング、リンカーの安定性の修飾、ADCのエンドサイトーシス能力及びバイスタンダー効果の設計等における経験を蓄積してきたと述べた。

その後すぐに、第一三共のDS-8201に続いて、恒瑞のSHR-A1811、科倫のA166、百奧泰のBAT8010等の新世代のHER2標的ADCが次々と登場した。SHR-A1811の3つの適応症は、国家医薬品監督管理局医薬品審査センター（CDE）によって画期的治療法として認定された。また、これらの企業はそれぞれのADCプラットフォームを利用してTrop-2、Nectin-4、Claudin18.2等の新しい標的製品を上市している。

その一方で、近年、ADCの研究開発を専門とする新世代のバイオテクノロジー企業が次々と台頭してきている。それらは先輩企業の失敗経験から学ぶ一方で、国際的なADC研究開発の新たな潮流に影響を受け、設立当初からADCイノベーションの再構築に取り組む決意を固めている。

ここで言及しなければならないのは、栄昌生物（Rongchang Pharmaceuticals, RemeGen）がそれらの中で最も優れている存在であることである。栄昌生物は2008年に設立されたが、2011年にはすでにADCプロジェクトであるDisitamab Vedotinの研究開発を開始している。この製品はT-DM1の設計思想を単純に継承したのではなく、米国Seagen社の技術を多く参照しながら、改良を加えている。Disitamab Vedotinは2021年に中国での製造販売申請が無事承認され、初めての国産ADC承認品目となった。

歴史的な好機に偶然遭遇

この時期に、すでに一定の研究開発技術の蓄積を有する中国のADC業界が、得難い歴史的機会に遭遇したのは非常に偶然である。

PD-1阻害剤に続くものとして、多国籍企業が研究開発パイプラインの次の成長点を急いで見つけようとしていたが、海外の大手企業の多くはADC分野への継続投資を基本的に断念し、細胞・遺伝子治療等の製品開発に目を向けた。

このように、ADCを開発し発展させるチャンスは、中国企業に残されたわけである。

ADC製品設計における特殊なニーズは、中国の医薬業界の生産能力と高度にマッチしている。ADCは多くの技術の組み合わせのイノベーションであり、研究開発には製品の多くの工学的改良が含まれており、薬剤標的に対するイノベーションの要求度は比較的低い。ペイロードはMMAE、Dxd、又は他の化学療法剤を選択するか、リンカーはどのような基を採用するとより安定であるか、分子のバイスタンダー効果をどのように向上するか、及びこれらの技術的改善の問題を解決することは、中国の革新的医薬品企業が得意としている技術分野である。

薛彤彤氏は、「ADC研究開発は抗体、ペイロード、リンカー設計、製造プロセス開発、トランスレーショナルメディスン、前臨床及び臨床等のさまざまな分野の科学者の共同参加を必要とするシステム工学である」と言う。

一方、第一三共の公式ウェブサイトによると、2005年の第一製薬と三共の合併は、同社のその後のADCプラットフォーム構築のための重要な基礎を築いた。第一製薬はがん化学療法剤の研究開発に強みを持ち、三共はバイオ医薬品の発酵技術に強みがあり、その合併により研究開発の相乗効果が得られることになった。

過去10年ほどで、海外から多くの科学者が中国に帰国し、ADCの研究開発のための様々な人材を集め、ADCの異なる設計理念と技術プロセスルートについて多数の試みを行うことができるようになった。

また、近年の新薬研究開発分野への多額のインフラ投資と、新薬プロセスの開発と製造のための完全なサプライチェーンシステムの整備も、中国のADC研究開発企業を有利な位置に立たせた。

ADCの製造には、ペイロード、抗体、リンカーの供給及びカップリング処理などのさまざまな要素を含む長いサプライチェーンが関係している。中国では、上海、蘇州のCRO/CDMO企業だけで、さまざまなタイプのADCの異なるプロセス開発及び製造上の要求を満たすことができる。

このような適切な環境の下で、中国企業はADCの研究開発において豊かな果実を実らせた。

科倫博泰（Kelun Biotech）の製品はリンカーと抗体のカップリング技術の改良により、良好な有効性と安全性データを取得することに成功した。楽普生物（Lepu Biopharma）と康諾亜（Keymed Bioscience）はClaudin 18.2をターゲットとしてADC製品を開発し、注目の新しい標的を達成した。宜聯生物は毒素とリンカーを修飾することにより、腫瘍微小環境をターゲットとしたADC設計理念を提出した。康寧傑瑞（Alphamab Oncology）の二重特異性抗体ADCは臨床研究を開始し、「1酵素2ステップ法」による抗体グリコシル結合の新しい方法を設計した。映恩生物（Duality Bio）によるADCの修飾により、治療域が拡大し、新しい適応症が開発され、規制当局の承認が得られた。正大天晴（Chiatai Tianqing）は重水素化技術を使用して第一三共によるDS-8201の特許保護を回避した。

海外進出が中国のBiotechの目標

国内の新世代の医薬品開発者もまた、率先して国際的な臨床開発を立ち上げた。

2018年7月には、科倫薬業が米国でA166の第Ⅰ相/第Ⅱ相臨床試験を開始し、中国で初めて中米双報（同一プロジェクトの研究資料を同時又は段階的に中米両国で申請する）を実現したADC製品になったと発表した。恒瑞は2020年8月にSHR-A1811の国際多施設共同第Ⅰ相臨床研究を開始し、最近開催されたAACRで素晴らしいデータを発表した。2021年3月に米国で臨床研究を開始した楽普生物/康諾亜のCMG901は、中国と米国の両方で臨床試験承認を受けた最初のClaudin 18.2 ADCである。

一部の製品の臨床成績は海外の規制当局によって認められている。胃癌及び食道胃接合部腺癌治療用のCMG901、及び遠隔転移を伴う子宮内膜癌治療用の映恩生物のHER2を標的としたADC DB-1303は、いずれもFDAによるファストトラック指定を受けた。

ポジティブな早期の臨床データが得られた後、中国企業が開発したADC製品は外資系企業からの支持を得ている。例えば、2022年5月、7月、12月に、メルク社と科倫博泰はそれぞれ3件の提携に合意した。メルクは科倫博泰から9種類のADC薬物の商業化に係る権利を取得したが、そのマイルストーン総額は約118億ドルに達し、これは単に中国医薬品業界における国際ライセンス取引の歴史の中で第一位となっただけではなく、多国籍企業が中国製薬企業の能力を認めた重要な実例ともなった。

薛彤彤氏によると、中国のバイオテクノロジー企業は海外進出に強い関心を持っているが、それらの持つ製品は世界的にも通用する一定の優れた特徴を持っており、これが短期間に国内外の企業間で多数の取引が行われている重要な要因となっている。

張連山氏は、「現時点において、中国国内のADC研究開発の問題点は、対象となる標的が集中しすぎていることにあり、薬物の新しい標的を発見する能力が製品群の可能性を制限している」と言う。つまり、腫瘍学、生物学、標的及び経路の深い理解などの基礎的研究により注力し、臨床上のニーズに答えるために、新規ADC薬開発のためのより革新的な標的を発見する必要がある。

以上、ジェネリックから始まった中国のADC研究開発企業は、ADC技術を向上させながらその応用範囲を拡大し、中国のADC研究開発が世界トップレベルに入る準備を進めており、将来的にADC国際開発レースのリーダーとなることが期待されている。

日本語訳と編集、レビューをいただいた北京恒創精成医薬科技株式会社社長郁亮（Yu,Liang) 氏、医薬品開発コンサルタント植村昭夫博士、医薬研発達人編集長高野哲臣氏に深く感謝申し上げます。

前号までの記事は下記からご覧いただけます。

第51号:第15回DIA中国年会報告(第一弾) 中国バイオテク企業が日本へ進出するということ

第50号:呉洪福教授：中国は日本の幹細胞産業から何を学べるか

第49号:PhIRDA宋瑞霖執行会長ご講演聴講記

第48号:中国において抗悪性腫瘍薬の単群試験が適用となる6つのケース

第47号:2022 CBIICにて中国医薬品規制改革の成功の軌跡と今後の課題を見る

第46号:2023年度中国国家医療保険償還医薬品リスト(NRDL)交渉結果

第45号:第一三共の中国での野望

第44号:中国における中枢神経系医薬品の研究開発：果てしない闇を越えて

第43号:中国の伝統的なジェネリック医薬品企業はどのようにして創新薬創出企業に生まれ変わったのか？