中国のsiRNA企業ARGOは患者に希望をもたらす

·02/12/2024

編集長コメント (2024年2月12日発行、第67号に寄せて)

今回の医薬研発達人第67号では、第65号(2024年1月15日発行)「中国発抗PD-1モノクローナル抗体は如何にして初のFDA承認を得られたのか？」、第66号(2024年1月29日発行)「2023年、大手多国籍製薬企業が中国企業から導入した新薬」に引き続き、3号連続で、近年成長著しい中国製薬企業の世界進出について取り上げる。

第65号では、昨年10月に米国承認を成し遂げた抗PD-1抗体薬toripalimabに焦点を当てたが、今号では将来が有望視されている中国発の核酸医薬、短鎖干渉RNA; small interfering RNA, siRNAに着眼する。

siRNA医薬は、体外で化学合成した低分子2本鎖のsiRNAを細胞内に送り込んで標的mRNAの分解を誘導することにより、そのmRNAによるたんぱく質合成を妨げるというRNA干渉 (RNA interference, RNAi) システムを応用した新規モダリティで、2002年に米国で設立されたAlnylam Pharmaceuticals社が世界のパイオニアかつリーダーである。同社品は、2018年8月のONPATTRO (patisiran)　の米国承認を皮切りに、米国で既に4製品が承認されていて、それら製品は順次、欧州や日本を含め世界展開されており、また臨床開発中のパイプラインは20品目にも上る。

siRNA医薬は、異常なたんぱく質が原因となって発症する疾患の治療に広く使えるため、ターゲットとなる疾患は非常に多く、遺伝性疾患や希少疾患はじめ、循環器領域やCNS領域や生活習慣病まで、実に多岐に及ぶ。

また、siRNA医薬は、疾患の原因となるたんぱく質と標的mRNAを見定めた上で開発するので、臨床開発ステージでの失敗確率が低い。

そのような理由もあって、2020年頃から、Global giant pharmasが次々とsiRNA医薬を持つ米国等の企業をM&Aしたり、ライセンス・アライアンス契約を締結したりするなど、ここ数年siRNA医薬には世界から熱い視線が注がれている。

さて、今号で特集した上海に本社を置く舶望製薬 (Argo Biopharma) のホームページ(https://www.argobiopharma.com/) を覗くと、企業のMissionにもVisionにもRNA技術・RNA療法が謳われているなど、今号の本文中に詳細に記載したとおり、siRNA医薬に特化した製薬企業であることが見て取れる。

トップページに現れる表などによれば、同社は、2021年設立でまだ3年にも満たず、社員数も60余名程度なのに、これまでに100 mil USDを超える資金調達を受け、23件の特許協力条約 (Patent Cooperation Treaty, PCT) に基づく国際特許出願を行い、30品目以上の研究開発パイプラインを有し、うち5品目では既に臨床開発入りしている。

なお、同社の臨床開発は、オーストラリアや中国を中心に行われ、CDEの臨床試験情報登録プラットフォームで検索すると、いずれも杭州舶临医药科技を申請人、上海市徐汇区中心医院を主要研究者兼参加施設として、CTR20232382 (BW-00112、脂質異常症)、CTR20233376 (BW-20805、遺伝性血管性浮腫)、CTR20233485 (BW-00163、高血圧症) の3本のphase 1二重盲検国内試験が実施中である。

2024年2月8日(木)に厚労省で開催された「第8回創薬力の強化・安定供給の確保等のための薬事規制のあり方に関する検討会」におけるボストンコンサルティンググループ柳本岳史構成員からの提出資料には、次のような見出しがある。

・新規モダリティに着目したとき、ドラッグロスは拡大傾向であり、現時点で35%、将来的には~75%が日本では使えなくなる可能性

・具体的なモダリティを見たとき、将来的には再生細胞医療や遺伝子治療薬、核酸医薬をはじめとして多くの製品が"ドラッグロス"に陥る懸念

柳本氏の分析によれば、再生細胞医療、遺伝子治療、核酸医薬においては、日本で、既にドラッグロスが顕在化しており、今後さらに拡大する見込みとのことである。

https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_37787.html

中国の核酸医薬に関しても、これまでのところは、中国での承認薬は輸入品に頼っていて、ドラッグラグも生じているが、舶望製薬 (Argo Biopharma) はじめ、いくつもの中国企業が、米欧の外国企業と提携するなどして、現在、中国内外でsiRNA医薬の研究開発を進めており、中には、今号の本文中にも記載したとおり、中国発の核酸医薬がGlobal giant pharmaに世界導出されるケースまで既に存在している。

あくまでも、現時点での筆者の個人的な感触に過ぎないが、中国の将来の核酸医薬におけるドラッグロスは、日本ほど深刻ではないかも、と感じる。

一般論として、日本の創薬ベンチャーは、パイプライン、資金、人材のいずれもが潤沢でなく、またそれらの供給源が国内に限定され、臨床開発も国内試験が主流であり、それらは密接に相互に関連していると聞く。従って、Initial Public Offering, IPOに際しては国内の東証を目指すし、自社単独でProof of Concept, POCを取るのは容易でなく、世界的な大型導出にはほとんど結び付かない。

一方、米国の創薬ベンチャーは、パイプライン、資金調達、専門的な人材が、いずれも豊富かつ国際的であり、当然、臨床開発はMulti-Regional Clinical Trial, MRCTであり、米国NASDAQでの上場を目指し、自社単独でPOCを取り、中には自社でNDA/BLA承認まで成し遂げ、Global giant pharmasへの大型導出やM&Aを出口戦略としている。

そして、中国の新興biopharmaは、日米の中間というよりは米国にだいぶ近いと感じる。資金調達は中国国内がメインで、IPOは通常、香港市場や上海市場であるが、パイプライン(の種)や人材の多くは米国帰りで、自社単独でPOC以降の後期phase試験も中国国内やMRCTで行い、自社で中国承認を成し遂げるとともに、Global giant pharmasへの世界的な導出を目指している。

近年の中国の新興biopharmaのビジネスモデルには、日本再浮上のヒントが必ずある。

高野　哲臣（t2T Healthcare株式会社代表取締役社長）

文 | 毛冬蕾（Mao, Donglei）

siRNA医薬品とは、21-23塩基からなる短鎖干渉RNA（Small Interfering RNA: siRNA）を用いて特定の疾患を治療する薬剤である。siRNAはRNA interference (RNA干渉: RNAi) と呼ばれる現象に関与しており、mRNAに結合することによって特定の遺伝子の発現を抑制することにより生理活性を発揮する。近年siRNA 医薬品は生物医学の分野で幅広い応用が期待されており、ファイザー、ノバルティス、ロシュー、メルク、ギリアド・サイエンシズなどの世界的企業が、siRNA医薬品の分野でプロジェクトを開始している。

ノバルティス社のsiRNA脂質低下薬Leqvio（inclisiran）が2023年8月に中国で販売承認されて以来、中国のsiRNA医薬品も急速に開発の勢いを見せており、合計14社がsiRNA医薬品の研究開発・生産を手掛けており、近い将来のバイオ医薬品市場の一角を占めることを目指している。

現在、中国のsiRNA製品は主に心血管疾患、腫瘍、中枢神経系、B型肝炎ウイルス感染症、自己免疫、眼科などの領域で開発が行われている。2021年に設立され、上海市の張江にある舶望製薬（Argo Biopharma）はsiRNA医薬品の研究開発に特化した新進の企業である。

設立から2年余りが経過し、同社はその間に合計5製品の臨床試験を開始した。Argo社は設立当時から6,800万米ドルのエンジェルラウンドとAラウンド投資を受けていたが、その後siRNA 修飾および薬物デリバリープラットフォームを独自に確立し、2023年11月1日には4,200万米ドルのAプラスラウンド資金調達を完了した。

2024年1月7日、Argo Biopharmaは、第1/2a相にある心血管系siRNA薬の中国を除く全世界の権利と、第1相心血管siRNA薬の中国を含む全世界の権利をノバルティスにライセンスアウトした。Argo Biopharmaは一時金として 1 億 8,500 万米ドルを受け取り、マイルストン支払額は合計 41 億 6,500 万米ドル達した。これは、中国のバイオテクノロジー企業にとって、siRNA分野における初の大規模な外部ライセンス取引である。

なぜArgo Biopharmaはこれほど短期間で中国の主要な siRNA 医薬品会社になれたのだろうか? 今号の「医薬研発達人」は、Argo Biopharma起業の歴史と研究開発の強みを読者に紹介したい。

まぶしく輝く若手ベンチャー企業ARGO

Argo Biopharmaの創設者兼 CEO である舒東旭（Shu, Dongxu）博士は 1984 年生まれ、非常に若く、将来が期待される人物である。インタビューにはシンプルなスポーツウェアとスニーカーで現れ、Facebookの創設者マーク・ザッカーバーグ（Mark Zuckerberg）を思い出させるような活気のある青年であった。2 年前に米国から帰国して起業したが、科学者から起業家への変化にまだ適応している最中であるという印象を持った。若いながら会社を設立して、患者を救おうという遠大な目標を立てたわけである。

Argo Biopharmaの創設者兼 CEO である舒東旭博士

Argo Biopharmaとは、古代ギリシャ神話に登場する船の名前「アルゴ」に由来している。アルゴの船員たちはアルゴノーツと呼ばれ、困難を乗り越えて権力の象徴である金色羊の毛皮（金羊毛）を手に入れる。Argonaute は RNAi メカニズムにおいて最も重要なタンパク質であり、siRNA が Argonaute2 を介して mRNA を分解することと、古代ギリシアのアルゴが勝利の彼岸に到達して患者に希望をもたらす二つの意味を掛けている。

Argo Biopharmaのコアチームは、siRNA技術を有する米国の主要な製薬会社である Arrowhead や Merck などの出身者により構成されている。

会社設立からまだ日が浅いにもかかわらず、チームは核酸配列設計、化学修飾、GalNAcデリバリー技術、肝外デリバリー技術、オリゴヌクレオチド合成、CMCおよびその他のsiRNA医薬開発においての豊かな経験を積み重ねている。

自社開発のRNA生産プラットフォーム

「核酸修飾技術、デリバリー技術、オリゴヌクレオチドに関する新しい生物学的知見など、種々の技術的ブレークスルーは、古くから知られているが治療不可能な多くの疾患を患う患者に革新的な製品をもたらす可能性があります。私たちは科学的発見を技術に変換し、技術が製品に変換されることを望んでいます。」と舒東旭氏は語った。

Argo Biopharmaが独自に開発した RADS（RNA molecules with superior Activity, Durability and Safety）プラットフォームを用いて生産された医薬品は、より低用量でより高い効果と活性および長い持続時間が得られる。これは国際的な低分子核酸企業の一つである米Alnylam Pharmaceuticals社の技術プラットフォームとの直接比較により示された。製品の 1 つを例に挙げると、Argoの製品は動物試験で注射６ヶ月後に９０％の治療効果を有したことから推定して、年に 1 回の投与頻度を達成できると思われる一方、他の企業は現在 3ヶ月に 1 回の投与頻度しか達成できていない。

Argo社はまた、世界初の siRNA パイプラインを多数導入してきたが、それらは肝臓と肝臓以外のパイプラインに分けられている。適応症には、希少疾患、心血管疾患、代謝性疾患、B型肝炎、中枢神経系疾患などが含まれている。

技術プラットフォームの開発以外に、既存のパイプラインをいかに迅速に臨床試験に進めるかが、舒東旭氏の仕事の焦点の一つである。慢性疾患においてsiRNAが示した革命的なチャンスを前に、Argoは積極的な戦略を立て、実行を重視し、2023 年だけで5 つの製品を臨床第１相に送り込んだ。

2022年12月、Argo社が独自に開発した初のsiRNA薬の第 1 相試験がオーストラリアのHREC（Human Research Ethics Committee）から承認された。その後、オーストラリアの臨床試験データに基づき、米国と中国でも IND 申請が承認されている。現在、この薬は各国での第 1 相試験がすでに完了しており、良好な安全性と有効性を示している。

Argo社は特許を非常に重視しており、設立以来、さまざまなデリバリー技術、プラットフォーム技術、ターゲット配列に関する特許を出願している。特許出願は 20 件あり、そのうち 2 件はデリバリープラットフォームに関するもの、2 件は修飾プラットフォームに関するもの、その他は標的配列に関するものである。すべての特許は国際特許として出願されており、製品のグロバルマッケートへ強固な基盤を築いている。

ノバルティスへの導出が成功した理由

事業協力について、舒東旭氏は、自らの資金調達能力が十分にあると語っている。Alnylam と Arrowhead 両社の歩みから判断すると、パイプラインの一部のライセンスアウトと共同開発を行う事による収入のため、これら 2 社は長年の開発期間中にVCからの資金調達の必要性がほとんどなかったのである。Argo社もこのアプローチから学ぶ。

また、Argoと Novartis の間で 2 品目の低分子核酸製品の導出取引が成功したことについて、舒東旭氏は、以下のように語っている。まず、早期のデータを取得することにより製品の良好な特性を確保することが非常に重要である。次に、交渉前に十分な準備をすることにより相手の期待を理解すること、第三に、交渉プロセスには多くのスキルが必要で、製品の開発見通しと臨床的価値を強調する必要がある。信頼と友好関係を築くために、舒東旭氏もまたチームを率いて、昨年 9 月にノバルティスの本社があるバーゼルを訪れ、ノバルティスの巨大な交渉チームと直接コミュニケーションを交わできた。交渉中、ノバルティスのチームはArgoの理念を讃えて共感し、この若い中国のチームが短期間で達成した多くの素晴らしい成果に感銘を受けた。ノバルティスは、Argoが siRNA 医薬品分野で重要な役割を果たしていて、開発している siRNA 医薬品は開発可能が高い薬物標的が多く、薬効が高く、優れた安全性、および低い投与頻度という利点を備えていると認めていた。

「結局のところ、大手企業は依然として医薬品研究の質やデータがしっかりしたものであるかどうかを重視しています」と舒東旭氏は述べた。彼はsiRNA が遺伝子発現に干渉することで疾患を治療できる新技術として、代謝、希少疾患、神経疾患などの分野で将来大きな応用可能性を秘めていると考えている。

謝辞：
日本語訳と編集、レビューをいただいた石薬集団チーフメディカルオフィサー項安波（Xiang,Anbo）博士、東方伊諾の董方（Dong,Fang)様、医薬品開発コンサルタント植村昭夫博士、医薬研発達人編集長高野哲臣氏に深く感謝申し上げます。

前号までの記事は下記からご覧いただけます。
第66号:2023年、大手多国籍製薬企業が中国企業から導入した新薬
第65号:中国発抗PD-1モノクローナル抗体は如何にして初のFDA承認を得られたのか？
第64号:医薬研発達人第64号： 2024年新春挨拶
第63号:なぜ香港は新たな医薬品医療機器規制当局を設立するとともに、ICHに参加するのか？
第62号:第7回『研発客』臨床年次総会兼ChinaTrials15速報：日本の新規制が中国製薬企業の日本進出に与える影響
第61号：DIA日本年会2023参加報告　ｰChina Townhallを中心に
第60号：秦叔逵教授：「がんの王様－肝臓がん」の治療法の進展
第59号: 条件付き承認制度を厳格化する新たな規制案は中国の創薬企業に影響を与えるか？第58号: DIAアジア会議2023における中国の規制/業界関連のトピックス
第57号: CDE Annual Reports 2022を紐解く
第56号: 中国における自己免疫疾患治療薬の開発競争：勝者は誰か？
第55号:CDEの『新薬のベネフィット•リスク評価』ならびに『患者を中心とする臨床試験のデザイン/実施とベネフィット•リスク評価』に関する技術ガイドライン
第54号: ASEANは中国のBiotech/Biopharmaにとって良い市場か？
第53号:中国のADC–10年の蓄積と3年の飛躍–
第52号:第15回DIA中国年会報告(第二弾)　医薬研発達人創刊2周年記念号